2025 年 4 月，《Science Advances》（新影響因子 11.7）發(fā)表了一篇題為 “Atf3 controls transitioning in female mitochondrial cardiomyopathy as identified by spatial and single - cell transcriptomics”的研究論文[1]。

線粒體疾病（MD）是一類棘手的代謝病，由氧化磷酸化異常引發(fā)，發(fā)病率高且難以。線粒體心肌病(MCM)作為其中一種，心臟受累嚴(yán)重影響患者預(yù)后，還缺乏手段。因此，探尋 MCM 從代償?shù)绞Т鷥數(shù)霓D(zhuǎn)變機(jī)制，是開發(fā)有效療法的關(guān)鍵。

研究人員分析了一名9個月大 MCM 女性患者的心室組織，運(yùn)用空間分辨轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單核RNA 測序（snRNA-seq）技術(shù)，通過蘇木精- 伊紅（H&E）染色評估組織異質(zhì)性，利用無監(jiān)督聚類分析基因表達(dá)特征，借助偽時間軌跡推斷研究細(xì)胞動態(tài)變化過程。同時，選用心臟特異性 Ndufs6 敲低的 FS6KD 小鼠模型，收集不同疾病階段雌性小鼠心臟組織進(jìn)行 snRNA-seq 分析，尋找關(guān)鍵調(diào)控基因。此外，還通過免疫染色、光隔離化學(xué)和熒光素酶報告基因?qū)嶒?yàn)等方法，驗(yàn)證關(guān)鍵基因 Atf3 的功能，構(gòu)建 Atf3 基因敲除的 FS6KD 小鼠，通過超聲心動圖、RNA 測序和蛋白質(zhì)分析等評估心臟功能和代謝變化。

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄技術(shù)（snRNA-seq）相結(jié)合，從不同層面分析 MCM 患者心臟組織和小鼠模型，展現(xiàn)了心肌細(xì)胞在疾病進(jìn)展中的復(fù)雜變化；發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子 ATF3 在雌性 MCM 進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，是心肌細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵觸發(fā)因素；還揭示了 MCM 進(jìn)展中的性別差異，Atf3 基因敲除對雌性小鼠有心臟保護(hù)作用，雄性則無，為個性化提供了依據(jù)。另外，研究還明確了 ISRmt 的時間，在雌性 FS6KD 小鼠中，ISRmt 在疾病中期被，且發(fā)生在 Atf3 表達(dá)之后，這表明 Atf3 可能在 ISRmt 前就已啟動疾病的轉(zhuǎn)變過程。

研究終得出重要結(jié)論：MCM 患者心臟組織中的心肌細(xì)胞高度異質(zhì)，從代償?shù)绞Т鷥數(shù)霓D(zhuǎn)變與 Atf3 表達(dá)變化相關(guān)；在小鼠模型中，Atf3 誘導(dǎo)表達(dá)會抑制 Ppargc1a，破壞代謝補(bǔ)償機(jī)制，加速疾病發(fā)展；Atf3 基因敲除對雌性 FS6KD 小鼠有心臟保護(hù)作用，而雄性沒有，這種性別差異可能和性對 Atf3 轉(zhuǎn)錄調(diào)控的影響，或者雄性小鼠其他下游通路因子有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]Tasneem Qaqorh et al.,Atf3 controls transitioning in female mitochondrial cardiomyopathy as identified by spatial and single-cell transcriptomics.Sci. Adv.11,eadq1575(2025).DOI:10.1126/sciadv.adq1575.